JAMA:免疫疗法对肥胖具有双重影响机制

免疫疗法效果而言,患者自身的免疫状态是一个关键驱动因素。同时,不同免疫疗法的情况也千差万别。尽管人们通常认为免疫疗法对肿瘤具有高度选择性,不会伤害正常组织,但产生稳定、持续的免疫应答往往离不开人体系统的微妙平衡。比如,前面提到,肥胖与炎症状态有关,而在诱导自身免疫攻击的同时,如果有炎症则可能会加剧非特异性作用,引起组织损伤,有时可能会发生严重甚至致命的毒副作用。

免疫疗法与患者的免疫状态

免疫疗法已经越来越多地应用于癌症治疗。随着科学家们找到免疫系统的“刹车”,也就是包括CTLA-4和PD-1在内的免疫检查点,针对这些通路的检查点抑制剂药物大获成功,与其他疗法的组合也正在探索中,比如FDA前不久刚批准免疫疗法和化疗联用治疗三阴性乳腺癌患者。

除了体脂,饮食可能也是关键因素。一个有意思的假设是,在影响脂肪分布之前,饮食就促进了免疫增强作用。MD安德森癌症中心及其合作团队上周刚公布的一项研究就显示,在黑色素瘤患者中,通过影响肠道微生物组,高纤维饮食可能会改善免疫治疗效果。

原标题:JAMA:免疫疗法对胖子更有效?双刃剑背后是这些科学挑战

▲肥胖患者的无进展生存期(PFS)与总生存期(OS)更长(图片来源:参考资料[2])

但需要注意的是,针对PD-1 / PD-L1的检查点抑制剂治疗可能不同于全身免疫刺激方案。

而可能影响疗效的另一些重要的患者个体因素,如肥胖或BMI、性别、年龄和总体免疫状态等,在动物模型和临床应用中都还缺乏严格评估。

虽然普遍而言,肥胖对于人类健康仍然是一个不利因素,但肥胖在疾病中的影响或许需要重新评估。我们需要更多证据来确认肥胖对疗效的促进效果,当然在目前的临床应用中还需对此保持谨慎。

[3] FDA Approves Atezolizumab Combo for Frontline TNBC. Retrieved March 20, 2019, from https://www.onclive.com/web-exclusives/fda-approves-atezolizumab-combo-for-frontline-tnbc[4] The gut microbiome (GM) and immunotherapy response are influenced by host lifestyle factors. Retrieved March 20, 2019, from https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/6812/presentation/4578

肥胖不利于健康几乎是一个压倒性的共识。肥胖对疾病发生、发展以及治疗效果的潜在影响一直受到不少研究的关注。长期以来,肥胖也被视为多种癌症的不良预后因素。

也就是说,肥胖是一把“双刃剑”,尽管会促进肿瘤进展和免疫抑制,但也显着增强了患者对检查点抑制剂治疗的免疫应答。

从生理学角度来说,肥胖会诱导炎症状态。衰老也会引发相似的生理反应,但肥胖加剧了这一过程。炎症会抑制适应性免疫反应,从而导致感染易感性增加,疫苗反应减弱,病理改变增多。

不过,目前这些药物仍然只对部分癌症有效,而且通常只有20-30%的患者对治疗有反应,而且也会出现脱靶效应和毒副作用,尽管不太严重。

为了更好地预测患者的疗效和自身免疫并发症风险,一些生物标志物,如PD-1/PD-L1水平,T细胞高度浸润的“热”肿瘤、肿瘤突变负荷等,正在被用来筛选患者。

然而,近两年一些研究却显示,肥胖患者在接受癌症免疫疗法后,效果更好。这和既往对肥胖的认知是相悖的。如何分辨肥胖对癌症及其治疗的有利和不良影响的双重机制?加州大学戴维斯分校(UC D356bet五大联赛avis)William Murph教授和哈佛大学Dan L. Longo教授在《美国医学会杂志(JAMA)》发表文章,回顾了相关证据,并探讨了这一现象的背后的科学挑战。

肥胖对健康的影响

有待解决的问题

在肿瘤学方面,肥胖则会促进癌症发病和进展,与免疫抑制增加、潜在的毒副作用增强以及常规治疗的脱靶效应也都有关。

[2] Ziming Wang et al., (2018). Paradoxical effects of obesity on T cell function during tumor progression and PD-1 checkpoint blockade. Nature Medicine, 10.1038/s41591-018-0221-5

参考资料:

肥胖患者对检查点抑制剂的免疫应答更好