《自然》:抗癌卫士BRCA1可促进癌症发展

[1] Steffi Herold et al., (2019), Recruitment of BRCA1 limits MYCN-driven accumulation of stalled RNA polymerase, Nature, DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-019-1030-9

但人体也有着自己的防御机制。如果细胞分裂太快,就会让其处于高度代谢的应激状态,而这可能让出现突变的细胞放慢自己的脚步,一定程度上延缓病情的发展,甚至让细胞分裂陷入停滞。

▲本研究的负责人Martin Eilers教授(图片来源:JMUW)

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为了回答这个问题,研究人员们在癌细胞中寻找哪些因子可能参与到了肿瘤的发病,而他们的发现,就是BRCA1。无论是细胞实验,还是来自患者组织的分析都表明,在带有突变MYCN的肿瘤里,BRCA1的水平都有所升高。

▲本研究的图示(图片来源:《自然》)

本研究的主要负责人Martin Eilers教授做了一个很形象的356bet五大联赛比喻。他说,癌细胞里的转录过程,就好像是一列火车在轨道上飞驰。如果轨道出现了损坏,火车就必须停下来。而他们的研究则发现,BRCA1的存在,就好象是打开了一条分叉道路,让火车可以停下休整,直到主干道修复完毕,重新出发。

也不能怪这些BRCA1为啥那么糊涂。它们之所以出现在癌细胞中,还是MYCN的引诱。研究发现,只有当MYCN存在时,BRCA1才会聚集到这些细胞中。“在侵袭性的神经母细胞瘤里,MYCN需要与BRCA1结合,才能使肿瘤能够保持存活。”本研究的第一作者Steffi Herold博士说道。

▲只有在MYCN存在的情况下(右),BRCA1(红色)才会聚集在细胞内(图片来源:Christina Klotz,JMUW)

这个修复DNA断裂的抗癌卫士,跑到癌细胞里做什么?难道它还会帮助癌细胞修复DNA不成?答案还真是!研究人员们在细胞内敲除了BRCA1,发现细胞内的DNA断裂果然变多了,细胞分裂的速度也有所减慢。这在一定程度上暗示,BRCA1虽然是兢兢业业修复了DNA,但对于人体来说,反而是方便了癌细胞的生长,帮了倒忙。

由于BRCA1在神经祖细胞的早期发育中高度表达,研究人员们认为这个发现表明了这类细胞中的一种独有机制。将来,他们想要寻找有没有其他因子参与到这个过程之中。最终,他们希望能把这项研究应用于患者的治疗上。

先前的研究发现,神经母细胞瘤的病情严重程度,往往与MYCN蛋白相关。MYCN是一种转录因子。一旦它的调控出现问题,就会在细胞内胡乱“打开”或“关闭”其他基因,而这可能会引起细胞不受控制的生长,诱发癌症

原标题:今日《自然》:太狡猾!抗癌卫士竟会被恶性肿瘤欺骗,促进癌症发展

[2] Protein BRCA1 as a stress coach, Retrieved March 20, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-03/uow-pba031919.php

对癌症有所了解的读者朋友们都听说过BRCA1这条基因。在我们的通常认知中,它是一条不折不扣的抑癌基因,其编码的蛋白质能够参与修复双链DNA断裂,避免突变的发生,堪称是抗癌卫士。

这项研究来自一支欧洲的跨国团队,他们所研究的疾病对象是神经母细胞瘤。这是一种多发于儿童的癌症,病情有轻重缓急之分。一些不那么严重的病例中,患者的肿瘤可以通过治疗得到控制,有些患者的肿瘤甚至会自发消失。而在另一些侵袭性较强的病例中,患儿的预后相对就较差,生存率也不容乐观。

如果是这样,那为什么还会有恶性神经母细胞瘤发生呢?

随后,科学家们对具体的机理进行了探明。他们发现,在需要帮助的时候,MYCN会通过USP11蛋白,把BRCA1吸引过来。他们三者会互相起到稳定的作用,让MYCN的转录因子功能高速运转,促进细胞分裂。

“简单来说,它能确保细胞应对应激状态。”本研究的作者之一Gabriele Büchel博士补充道。

我们也期待将来研究人员们能“教会”BRCA1不要当一个“滥好人”。在癌细胞里,有些忙还是不帮比较好。

然而,3月21日,在顶尖学术期刊《自然》上发表的一篇论文,则让我们认清了BRCA1的另外一面!在癌症的蒙蔽下,抗癌卫士也可能助纣为虐,促进恶性肿瘤的发展。