意外!常用绦虫药物竟然是广谱抗癌神药

许多研究聚焦于直接或者间接恢复突变细胞中的p53功能,但是A*STAR的分子和细胞生物学研究所的Chit Fang Cheok领导的研究小组采用了一种不同的策略。他们并没有尝试修复突变的p53,因为这个基因在不同的癌症中突变方式不同,他们通过研究p53缺陷的细胞和正常细胞之间的差别来探索治疗p53缺陷的癌细胞的新方法,Cheok称之为靶向p53的缺失(功能丢失)。

氯硝柳胺通过干扰线粒体产能以及引起脂肪酸代谢的改变来影响细胞。实验显示线粒体的解偶联是氯硝柳胺选择性杀伤p53突变细胞的基本方式,但是这不足以完全解释这个现象,因为p53正常的细胞中也出现了相同程度的线粒体解偶联。换句话讲,在此研究之前科学家们不清楚为什么这种药物可以更有效杀伤p53突变的细胞。

参考资料:R. Kumar et al. Mitochondrial uncoupling reveals a novel therapeutic opportunity for p53-defective cancers, Nature Communications (2018). DOI: 10.1038/s41467-018-05805-1

研究人员检测了氯硝柳胺治疗的细胞的代谢,结果发现p53突变的细胞中一种叫做花生四烯酸的脂肪酸含量显着增加。他们的进一步分析发现氯硝柳胺引起的线粒体解偶联会增加细胞中的钙离子浓度,从而加速花生四烯酸的产生。该研究团队发现p53可以通过开启两个可以降解花生四烯酸的基因ALOX5和AOX12B来应对这种变化。而p53突变的细胞中这些基因不会被激活,这使得花生四烯酸持续富集,从而引起线粒体释放细胞色素c,导致程序性细胞死亡。未来的工作将进一步寻找其他可以激活相同信号通路以治疗p53突变肿瘤的药物

该研究团队利用携带正常p53和突变p53的结肠癌细胞检测了1600种FDA批准的药物,结果发现杀伤p53缺陷的癌细胞(而非p53正常的癌细胞)的能力最强的药物是氯硝柳胺——一种用于治疗绦虫感染的药物。随后的测试表明氯硝柳胺还可以有效杀伤p53突变的其他癌细胞系。

A*STAR的一项最新研究表明一种用于治疗绦虫感染的药物可以用于治疗一系列癌症。超过一半的癌症病人肿瘤中的抑癌基因p53存在突变,这使得p53成为了一个极具吸引力的抗癌靶点。

“我们将这些信息以一种令人惊讶的方式结合起来了,这让我们很兴奋。”Cheok说道。为了验证他们的模型,研究人员敲除了p53正常的细胞中的ALOX5和AOX12B,结果发现这些细胞对氯硝柳胺的敏感性增加,而敲除p53缺陷的细胞中的ALOX5和AOX12B并不会增加这些细胞对氯硝柳胺的敏感性。最后,研究人员确认了氯硝柳胺可以更有效地治疗动物身上p53缺陷的肿瘤。他们将培养的细胞注射到小鼠体内,经过氯硝柳胺治疗后监控肿瘤的生长,结果发现氯硝柳胺可以将p53缺陷的肿瘤的生长速度降低一半,而对p53正常的肿瘤无影响。

基于他们的发现,研究人员已经为这项研究申请了专利,由于这种药物是靶向p53缺陷,而非靶向特殊的基因突变,因此它将适用于更大范围的p53突变的肿瘤。氯硝柳胺已经在人体身上使用了数十年,被WHO列为一种有效、安全而便宜的药物,这使得它成为了一种可能治疗一系列p53缺陷的肿瘤的救命良药。

图片来源:Nature Communications