一半癌症里都有它!科学家找到一种抗癌新策略

在一项实验里,研究人员们敲除了PIPKI-α,并发现p53的水平有所下降。当细胞内重新表达PIPKI-α后,p53的水平又有所回升。这表明在应激环境下,PIPKI-α足以调控p53。

此外利用基因编辑技术,研究人员们对p53蛋白进行修饰,让它们无法与PtdIns(4,5)P2脂质分子结合。处理之下,尽管TP53的mRNA水平没有变化,p53蛋白的水平却出现了明显下降,这表明无法结合这种脂质分子的p53蛋白变得不再稳定。

[2] UW team finds key to common cancer pathway, Retrieved March 18, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-03/uow-utf031319.php

在这项研究中,科学家们发现当细胞由于DNA损伤或是其他原因处于应激状态下时,一种叫做PIPKI-α的酶会与p53相结合,并生产一类名为PtdIns(4,5)P2的脂质分子。这类脂质分子同样会与p53结合,并促进后者与一些热休克蛋白结合,让p53蛋白变得稳定。

这个发现有啥意义呢?原来,突变的p53蛋白不仅会导致癌症,稳定性还会得到增强,让人难以清除。然而这些蛋白为什么稳定性会增强,背后的生物学机制却一直没有得到阐明。如今,这项研究给了我们一个解释。

于是,许多科学家把目光投向了p53的上下游,想要寻找其他潜在的成药靶点。今日最新的《自然》子刊《Nature Cell Biology》上,就在线发表了一篇相关的研究。来自威斯康辛大学麦迪逊分校(University of Wisconsin-Madison)的一支研究团队发现了p53的一个全新调控因子。其官方报道指出,“这为开发靶向药物打开了大门”。

一半癌症里都有它!科学家找到一种抗癌新策略

在诸多与癌症相关的基因里,TP53是被人研究得最为透彻的基因之一。它所编码的p53蛋白在正常情况下具有“抑癌”的作用。但一旦发生突变,p53就会摇身一变,促进癌症的发展。据估计,超过50%的人类癌症都带有p53的突变。其对于癌症治疗的重要意义不言而喻。

这些积极成果也让研究人员们进一步向未来进发。目前,他们正在寻找能够抑制PIPKI-α的分子,它有望成为带有p53突变的癌症的治疗方案。

[1] Suyong Choi et al., (2019), A nuclear phosphoinositide kinase complex regulates p53, Nature Cell Biology, DOI: https://doi.org/10.1038/s41556-019-0297-2

“尽管p53是癌症中最常突变的基因之一,我们仍然没有一款能够特异靶向p53的药物,” Cryns教授说道:“我们发现的新型分子复合体指出了多条靶向降解p53的道路,这包括了阻止一种激酶和其他分子与p53结合。”

▲与p53结合的脂质分子(红色)在细胞核内,绿色为细胞核膜,蓝色为核内的DNA(图片来源:Richard Anderson/ UW–MADISON)

顺着这一思路,许多新药研发人员把抗癌的希望寄托在了靶向突变p53上。他们的主要策略可以分为几种,一种是“矫正”突变p53的功能,让它们改邪归正;另一种是“降解”突变p53,消灭犯罪分子。然而,由于p53蛋白本身的突变类型实在太多,这两种策略至今取得的成效相当有限。

“热休克蛋白非常擅长让蛋白稳定下来,”本研究的作者之一,同时也是研究热休克蛋白的专家Vincent L. Cryns教授说道:“在我们的研究中,热休克蛋白与突变p53的结合会促进它们的致癌能力。”

而这一点,也在本研究中得到了证实!

参考资料:

▲本研究的图示(图片来源:《Nature Cell Biology》)

▲本研究的两位主要作者Richard A. Anderson教授和Vincent L. Cryns教授(图片来源:UW–MADISON官网)

最后,研究人员们还指出了这项研究的一个有趣之处:通常来看,脂质分子存在于细胞膜上。但在这项研究里,与p53结合的脂质分子却跑到了细胞核里。也许,这是大自然给我们留下的抗癌好帮手。

换句话说,如果我们能打乱这条通路,阻碍p53与这些蛋白和脂质分子的结合,也许就能让突变的p53蛋白变得不稳定,将癌症消弭于无形。“如果你能消灭突变的p53,就有希望消灭p53驱动的癌症。”本研究的通讯作者Richard A. Anderson教授补充道。

原标题:《自然》子刊:一半癌症里都有它,今天我们终于有了新的抗癌策略