滴血知疗效:肿瘤治疗与血液里的神奇世界

  除了CDK4/6抑制剂,ctDNA在PARP抑制剂的疗效预测中也有重要作用[2]。BRCA突变的患者对铂类及PARP抑制剂治疗耐受的重要机制之一是BRCA的回复突变,也就是重新获得了BRCA的蛋白及相应功能。

  血液中除了可能有肿瘤细胞、循环DNA等,还有众多的细胞因子。所谓细胞因子,是由免疫细胞(如单核、巨噬细胞、T细胞、B细胞、NK细胞等)和某些非免疫细胞(内皮细胞、表皮细胞、纤维母细胞等)经刺激而合成、分泌的一类具有广泛生物学活性的小分子蛋白质。细胞因子一般通过结合相应受体调节细胞生长、分化和效应,调控免疫应答。

  近年来火热的免疫治疗虽然在多种肿瘤中都取得了很好的疗效,但是因为免疫治疗而引起的免疫相关不良反应同样不容忽视。不仅仅疗效需要预测,如何能够识别出免疫治疗中可能遭受免疫相关不良反应的患者也是急需解决的问题。

  以乳腺癌为例,近来,CDK4/6抑制剂在雌激素受体(ER)阳性的乳腺癌治疗中起到重要作用,然而,对于其远期疗效一直没有合适的生物标记物可以预测。

  近期的Clinical Cancer Research中一项研究则巧妙的从循环细胞因子入手,利用循环细胞因子来预测免疫相关不良反应[4]。研究者在98名接受PD-1抑制剂单独治疗或PD-1联合CTLA-4抑制剂治疗的黑色素瘤患者中检测了65中细胞因子的血浆水平的动态变化。在发生严重免疫相关不良反应的患者中有11种细胞因子的水平在治疗前或治疗早期就出现明显的上升。研究者利用这11种细胞因子的表达水平构建了CYTOX毒性评分并且该评分能够有效地对免疫相关不良反应进行预测。

  如图2所示,不论是在所有BRCA突变卵巢癌患者中,还是在铂类耐受的BRCA突变卵巢癌患者中,ctDNA检测BRCA的回复突变对无进展生存期都有极强的作用。通过瀑布图,我们也可以清晰的看到这种明显的预测作用。

  在本研究中,通过基线期及C1D15时ctDNA检测到的PIK3CA的相对改变,可以有效的对疗效进行预测。如图1a和c所示,PIK3CA相对改变的中位值及最佳界值对哌柏西利和氟维司群联合治疗的疗效有很好的预测作用,而激素治疗的常用生物预测标记物ESR1则没有起到很好的预测作用。本研究为ctDNA对CDK4/6抑制剂哌柏西利联合ER抑制剂氟维司群的治疗预测作用提供了有力的证据,但由于病例数较少,对于临床应用仍有一定距离。

  循环肿瘤DNA(circulating tumor DNA,ctDNA),顾名思义,就是在血液中找到的“裸露”的肿瘤DNA。ctDNA的来源至今没有完全清楚,但通常认为与肿瘤细胞的坏死、凋亡以及外泌体的分泌有关。

  Ben O ’ Leary等研究发现,ctDNA的动态变化对使用CDK4/6抑制剂哌柏西利(palbociclib)和ER抑制剂氟维司群(fulvestrant)治疗的乳腺癌患者具有极强的预测作用[1],该研究发表于Nature communication。

  Lin等通过检测接收PARP抑制剂rucaparib治疗前的患者血浆中的ctDNA来获得BRCA回复突变信息,该指标对于rucaparib疗效具有极强的预测作用。

  循环细胞因子:

  让肿瘤检测大不同

  说起血液检测,大部分人想到的通常是血常规、血生化等这些基本的检测,虽然这些检测非常重要,但提供给我们的信息十分有限。事实上,在血液中隐藏着一个神奇的世界,在这个世界里不仅有各种各样的血细胞、营养成分、代谢产物,甚至还蕴含着基因信息。随着科技的进步,我们开始逐渐的获取并读懂这些信息,为临床的诊疗带来了很大的便利。

  循环miRNA:

  肿瘤疗效预测的生力军

  进入到血液中的不仅仅是DNA,miRNA也同样会被释放到血液中并且可以被收集检测到,循环miRNA能够作为调控接收细胞特定信号通路的中介,同时在不同肿瘤中提供了许多有用的临床信息。免疫治疗是近年来肿瘤治疗的热点,在多种肿瘤中都获得了非常好的疗效,然而,只有一部分患者能够从免疫治疗中获益,如何筛选出这部分可能受益的患者是免疫治疗的关键。

  近期,在Clinical Cancer Research中就有一项循环miRNA作为肿瘤治疗预测因子的研究[3]。Mattia Boeri等通过检测24个miRNA的表达情况将肺癌患者分成不同miRNA特征分类(MSC),同时检测肿瘤中PD-L1的表达。结合MSC及PD-L1的表达,可以对接受免疫检查点抑制剂治疗的受试者疗效进行良好的预测,其预测效能超过单纯使用PD-L1表达。

  血液中的神秘世界:

  预测免疫相关不良反应

  循环肿瘤DNA:

  在早期诊断中,由于ctDNA比影像可见的肿块形成更早,对于肿瘤的早诊早治的开展具有重要作用;同时与直接获取肿瘤组织相比,ctDNA更易于获得以及实时的监测;再者,由于肿瘤异质性的存在,肿瘤组织活检往往不能代表整体肿瘤水平,但由于所有肿瘤细胞几乎都会释放肿瘤DNA,因而在某种程度上,ctDNA能代表肿瘤的整体特征。并且,更重要的,循环肿瘤DNA为多种肿瘤的治疗提供了重要的指导作用。