降糖药是否有益于改善脂肪肝相关症状 | 全国爱肝日

  和2型糖尿病相似,非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的一线治疗措施也是生活方式的改善,其中减重被纳入非常重要的地位,需要减掉7%-10%的体重。非酒精性脂肪性肝病患者1年内减重5%以上就可以改善血清生物化学指标和肝脏组织学病变。中等程度有氧运动和(或)阻抗训练均有助于降低肝脏脂肪含量,可根据患者兴趣选择运动项目,以便能够长期坚持。

  糖代谢异常的人群中肝酶增高检出率为29.5%,而糖尿病病程可能是NAFLD发展为进展性肝病的危险因素。2型糖尿病中NAFLD严重程度增加胰岛素抵抗加重,血糖亦增高,而这也使肝癌的发生风险增加。另外,糖尿病合并NAFLD患者更易发生心血管疾病及微血管病变(肾脏病变和视网膜病变),因此值得我们重视。

  按照国外的数据显示,糖尿病前期人群中NAFLD患病率约24%-33%,糖尿病人群中NAFLD患病率约60%-80%,而我们糖尿病患者人数以及糖尿病前期人群都相当庞大,因此这部分人群中NAFLD患者非常多,那么为什么糖尿病患者中非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患病率会明显增高呢(大约比普通人群患病率高1倍)?

  因为脂肪肝和糖尿病的发病机制有共同之处,那么针对血糖的降糖药物是否对脂肪肝有一定的改善作用呢?以下几类降糖药物有相关研究。

  2. 胰岛素增敏剂  噻唑烷二酮(TZDs)属于胰岛素增敏剂,代表药物是吡格列酮和罗格列酮。TZDs利用过氧化物酶体增生激活受体γ(PPAR-γ)的高度选择性及强力激动剂发挥作用。PPAR-γ在肝脏组织中高度表达,它在脂肪代谢中发挥重要的作用并抑制炎症反应。PPAR-γ活化可以抑制肝脏脂肪变性,促进脂肪细胞中的脂肪储存并减少脂肪组织脂肪分解,从而改善NASH症状。TZDs也有刺激脂联素释放的作用,能增强肝脏脂肪酸氧化。在啮齿动物试验中,证据表明肝脏中PPAR-γ被强烈激活实际上可以加剧肝脏脂肪变性。不过在人类中尚未有这类情况出现,这可能是特定于啮齿动物的作用。

  临床前研究表明,在啮齿动物356bet五大联赛试验中,GLP-1受体激动剂可以减少肝脏脂肪变性,并改善肝脏生化指标,这些作用与降低体重相关。人们认为这些激动剂可能可以直接作用于肝细胞表达的GLP-1受体。目前,艾塞那肽、利拉鲁肽在非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的临床试验已经进入了后期阶段。之前的人体试验中,人们认为利拉鲁肽能有效改善NASH患者症状。然而,在本次试验中,利拉鲁肽在为期48周的研究中并没有显示中改善NASH患者肝脏纤维化的作用,但是数据显示,利拉鲁肽的应用至少延缓了NASH患者肝脏纤维化。这类药物是皮下注射制剂,耐受性良好,能有效降低血糖,同时有多种代谢获益,因此GLP-1受体激动剂很可能作为治疗NASH的可行选择。

  2型糖尿病促进NAFLD进展可能的机制

  而2型糖尿病患者如果体重超标,也需要减重,将体重控制在正常范围内。对于非肥胖型NAFLD来说是否需要减重呢?有研究者专门针对这个问题进行了研究,得出非肥胖型NAFLD患者的最佳治疗方法尚不清楚,但这部分人群生活方式干预同样有效,有助于缓解肝功能以及其他指标。

  在临床TZDs应用中,罗格列酮是最有力的PPAR-γ配体。在啮齿动物试验中,罗格列酮能够普遍减少肝组织炎症、纤维化,以及减少肝星状细胞的活化。但人类使用罗格列酮仅仅降低了血浆转氨酶水平,对肝脏组织的纤维化、肝细胞膨胀以及组织炎症没有改善作用。此外,关于体重增加和心血管相关副作用使其作为胰岛素增敏剂的临床应用大打折扣。